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来利国际w66官方网站株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“来利国际w66官方网站”）近日宣布，来利国际w66官方网站在韩子公司来利国际w66官方网站株式（韩国）会社已获得韩国监管机构（食品和药品宁静部）所授予的关于帕金森病治疗药物Equfina?（甲磺酸沙芬酰胺，以下简称“沙芬酰胺”）的上市许可，该药作为含左旋多巴药物的加用治疗，用于治疗伴剂末运动颠簸的原发性帕金森病患者。2019年7月已于韩国提交沙芬酰胺的上市许可申请，通过批准该申请，韩国成为除日本之外亚洲第一个授予沙芬酰胺上市许可的国家。

此次批准主要基于在海外国家（包罗韩国在内）进行的双盲、慰藉剂对照的III期研究（SETTLE研究），以评估沙芬酰胺作为添加治疗对接受左旋多巴治疗的伴运动颠簸的帕金森病患者24周口服给药的有效性和宁静性，用量为每日一次。1

在SETTLE研究中，主要终点是自基线至24周治疗期的平均每日“开”期（抑制帕金森病症状的时间段）的变化。关于主要终点，沙芬酰胺的“开”期比慰藉剂增加了0.96个小时（95%?CI：0.56，1.37，p<0.001），显示“开”期显著延长并具有统计学意义。在服用沙芬酰胺的患者中，最常见的三种药物不良反映为异动症、恶心与嗜睡。

凭据来利国际w66官方网站与Meiji Seika Pharma Co., Ltd.（总部：东京，以下简称“Meiji”）于2017年3月签署的许可协议，来利国际w66官方网站获得了沙芬酰胺在日本的独家销售权以及在亚洲的开发和销售权。Meiji于2019年9月在日本获得了沙芬酰胺的生产和销售许可，来利国际w66官方网站于2019年11月在日本推出了沙芬酰胺。

在韩国，约有150,000名帕金森病患者。由于目前的药物无法充实控制症状，所以帕金森病的医疗需求尚未得到满足，因而需要新的治疗方案。这种疾病在韩国被认定为罕见的难治性疾病。

来利国际w66官方网站为韩国患者提供Equifina作为帕金森病治疗的新选择，并将进一步满足日本和亚洲帕金森病患者及其家属的多样化需求，为提升其福祉做出孝敬。

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[编者注]

1.关于Equfina（甲磺酸沙芬酰胺，以下简称“沙芬酰胺”）

沙芬酰胺是一种选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，其可减少排泄多巴胺的降解，有助于维持大脑中多巴胺的浓度。此外，沙芬酰胺可阻断钠离子通道并抑制谷氨酸释放，因此具有作为一种帕金森病新疗法的潜力，该疗法具有多巴胺能和非多巴胺能机制。

沙芬酰胺由Newron Pharmaceuticals S.p.A（总部：意大利，米兰，以下简称“Newron”）发现和开发。2011年，Newron与Meiji签订了许可协议，授予Meiji在日本和亚洲开发、制造和商业化该药物的专有权。凭据来利国际w66官方网站与Meiji之间签署的许可协议，来利国际w66官方网站拥有在日本的独家销售权以及在亚洲*的开发和销售权。甲磺酸沙芬酰胺在欧洲、美国和澳大利亚等15个国家和地域以“Xadago”的名称销售，在加拿大以“Onstryv”的名称销售。

* 韩国、中国台湾、文莱、柬埔寨、老挝、马来西亚、菲律宾、印度尼西亚、泰国、越南、缅甸、新加坡、中国香港和中国澳门

2.关于临床III期研究（SETTLE研究）¹

SETTLE研究是一项在国外进行的慰藉剂对照、双盲和平行组III期临床研究。将每日服用一次的沙芬酰胺作为添加治疗对接受左旋多巴治疗的具有剂末现象的运动颠簸的帕金森病患者24周口服给药的有效性和宁静性与慰藉剂进行了比力。沙芬酰胺组从50mg开始给药，并在耐受时增加至100mg。主要终点是自基线至24周治疗期的平均每日“开”期（抑制帕金森病症状的时间段）的变化，并证实了沙芬酰胺优于慰藉剂。关于主要终点，沙芬酰胺的“开”期比慰藉剂增加了0.96个小时（95%?CI：0.56，1.37，p <0.001），显示“开”期显著延长并具有统计学意义。在这项研究中，慰藉剂的药物不良反映（ADR）发生率为27.6%，沙芬酰胺的药物不良反映发生率为28.5%。在服用沙芬酰胺的患者中，最常见的三种药物不良反映为异动症、恶心与嗜睡。

3.关于帕金森病

帕金森病是一种引起运动障碍的神经退行性疾�。⒆窗拗逭鸩⒓∏恐焙筒教习�。这是由多巴胺神经系统退化导致多巴胺不足而引起的，多巴胺是大脑中的一种神经递质。据预计，韩国约有150,000名帕金森病患者（来利国际w66官方网站内部预计）。亚洲约有300万名帕金森病患者，²日本约有200,000名帕金森病患者，³随着人口老龄化，患者数量正逐步增加。⁴左旋多巴通过增补脑内多巴胺而广泛用于治疗帕金森病。然而，随着疾病进展，左旋多巴的疗效连续时间会减少，在某些情况下，患者可能会泛起剂末现象，即在下一次给药之前帕金森病症状再次泛起。为防止剂末现象，因而接纳与左旋多巴具有差异作用机制的药物联合治疗。

¹?Schapira AH et al. Assessment of Safety and Efficacy of Safinamide as a Levodopa Adjunct in Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial.?JAMA Neurol.?2017;74(2):216-224
²?E Ray Dorsey et al. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016?Lancet Neurol.2018;17:939-53
³?Japanese Society of Neurology. Treatment and Management Guideline 2018 for Parkinson’s Disease
⁴?Japan Intractable Diseases Information Center: http://www.nanbyou.or.jp/

来利国际w66官方网站株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“来利国际w66官方网站”）近日宣布，其美国子公司Eisai Inc.已于美国上市其内部研发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGO?（LEMBOREXANT）CIV用于治疗成年人的失眠，该病具体体现为入睡和/或维持睡眠障碍。

DAYVIGO是在来利国际w66官方网站筑波研究实验室研发并由来利国际w66官方网站内部研发的一种小分子化合物。其治疗失眠的作用机制是通过拮抗食欲素受体实现的1。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用1。阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R结合被认为可抑制觉醒驱动因素。*Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）而发挥作用。

基于lemborexant包罗对近2000名失眠成人患者进行的两个要害III期（SUNRISE 1和SUNRISE 2）2临床研究结果，DAYVIGO获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

SUNRISE 1是一项为期一个月的随机、双盲、慰藉剂和阳性对照的多中心、平行临床试验，受试者为切合DSM-5（精神疾病诊断与统计手册-第5版）失眠障碍诊断尺度的55岁及以上的成年女性和65岁及以上的成年男性。主要疗效终点是通过夜间多导睡眠图（PSG）监测进行丈量的连续睡眠潜伏期（LPS；界说为从关灯到首个连续10分钟未觉醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30日）的平均变化。SUNRISE 1次要疗效终点是通过PSG进行丈量的从基线到治疗结束（第29/30日）的睡眠效率（SEF）和入睡后觉醒时间（WASO）的平均变化。在SUNRISE 1中，与慰藉剂比力，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标LPS方面显示出显著的统计学优势。与慰藉剂和阳性对照药物相比，5mg和10mg DAYVIGO在SE和WASO方面具有统计学上的显著改善。

SUNRISE 2是一项恒久（6个月）、随机、双盲、慰藉剂对照、多中心试验，研究受试者为18岁或以上切合DSM-5失眠障碍诊断尺度的患者。主要疗效终点是患者陈诉的主观入睡潜伏期（sSOL；界说为从受试者实验入睡到入睡的预计分钟数）从基线到6个月治疗结束时的平均变化。预先设定的次要疗效终点是睡眠维持指标患者陈诉的睡眠效率（sSEF界说为每次在床上睡眠的时间比例）和入睡后觉醒时间（sWASO界说为从入睡到觉醒的分钟数）从基线到6个月治疗结束时的平均变化。预先设定的主要和次要疗效终点通过睡眠日记来评估。在SUNRISE 2中，与慰藉剂比力，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标sSOL方面显示出统计学上显著的优势。在sSEF和sWASO方面也显示出统计学上的显著优势。1

??? 两项研究的分析均表明，DAYVIGO不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会发生戒断效应，这表明服药达一年不会发生躯体依赖。DAYVIGO是首个获得FDA批准的在要害研究中有12个月治疗宁静性数据和6个月入睡和睡眠维持疗效数据的失眠药物。

在SUNRISE 1和SUNRISE 2研究中，最常见的不良反映（DAYVIGO治疗患者中陈诉率≥5%，和慰藉剂组两倍以上）是昏睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；慰藉剂，1%）。

在一项专门的宁静性研究中（研究106）3，虽然5和10mg剂量的DAYVIGO对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶体现未造成统计学上的显著损害（与慰藉剂相比），但有些服用10mg DAYVIGO的受试者的驾驶能力受到损害。因对DAYVIGO的敏感性存在个体差异，仍应警示服用10mg剂量的患者次晨潜在的驾驶障碍风险。另一项专门的宁静性研究中（研究108）4，评估了午夜宁静性和对次晨姿势稳定性和记忆力的影响。在两项随机、慰藉剂和阳性对照试验中，对于55岁及以上的健康受试者和失眠患者，评价了DAYVIGO对越日姿势稳定性和记忆的影响。DAYVIGO（5或10mg）与慰藉剂在第二天姿势稳定性或记忆方面无显著差异。应提醒患者午夜姿势不稳以及注意力和记忆力受损的可能性。

DAYVIGO（5mg、10mg片剂）于2019年12月获得美国FDA批准，并于2020年4月被美国药品强制管理局（DEA）指定为附表IV类管制药。有酒精或药物滥用或成瘾病史的人，可能会增加DAYVIGO的滥用和成瘾的风险，因此应谨慎随访。来利国际w66官方网站于2020年1月在日本获得了DAYVIGO作为失眠治疗药的生产和销售许可，并于2020年4月被列入日本的《国民健康保险药物价格表》，该药正准备在日本上市。来利国际w66官方网站于2019年8月在加拿大提交了用于失眠治疗的新药申请。

失眠的特点是尽管有富足的睡眠时间，但依然入睡、睡眠维持困难或两者兼有5, 6。失眠是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，患病率很高。全世界约30%的成人有失眠症状7, 8，其中许多症状连续数月甚至数年之久。

随着DAYVIGO的上市，来利国际w66官方网站致力于通过其对食欲素生物学的连续研发，去改善睡眠障碍患者的生活质量。

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[编者注]
1. 关于（lemborexant）

Lemborexant是来利国际w66官方网站内部研发的小分子化合物，可与食欲素受体OX1R和OX2R（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）结合，是一种竞争性拮抗剂，对OX2R有较强的抑制作用。在失眠患者中，调治觉醒的食欲素信号系统可能无法正常发挥作用。

食欲素神经肽信号系统在觉醒中发挥作用。2阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R结合被认为可抑制觉醒驱动因素。来利国际w66官方网站正准备在日本上市DAYVIGO。来利国际w66官方网站也于2019年8月提交了新药申请，寻求批准该药可在加拿大用于治疗失眠。

如欲了解更多DAYVIGO在美国的信息，包罗重要宁静性信息（ISI），请访问DAYVIGO网站（DAYVIGO.com）。

2. 关于睡眠觉醒障碍和失眠

睡眠-觉醒障碍包罗失眠、不规则睡眠-觉醒节律障碍（ISWRD）、嗜睡以及与呼吸相关的睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中，失眠是最常见的，全世界约30%的成人有连续失眠症状。7,8 失眠障碍的特点是尽管有富足的睡眠时间，但仍然入睡、维持睡眠障碍或两者兼有。5,6

在美国，失眠障碍的诊断尺度包罗睡眠障碍是否会在社会、职业、教育、学术、行为或其他重要功效方面造成临床上显著的苦恼或损害，是否每周至少有三晚泛起，以及是否连续至少三个月。

良好睡眠对身体健康至关重要9，研究表明最佳睡眠时间在7到8个小时之间。10睡眠不佳会引起一系列健康问题。5,12

女性患失眠的几率是男性的1.4倍。11老年人的失眠患病率也较高；衰老往往陪同着睡眠模式的改变，包罗睡眠中断、频繁醒来和早醒，这会导致睡眠时间减少。12

3. 关于SUNRISE 1（304研究）2

SUNRISE 1是一项为期一个月的试验，受试者为切合DSM-5失眠障碍诊断尺度的55岁及以上的成年女性患者和65岁及以上的成年男性患者。将患者随机分为慰藉剂组（n=208）、DAYVIGO 5mg组（n=266）或10mg组（n=269）或阳性对照组（n=263），每晚服药一次。主要疗效终点是连续睡眠潜伏期（LPS：界说为从关灯到首个连续10分钟未觉醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30日）的平均变化。次要疗效终点是睡眠效率（SEF）和入睡后觉醒时间（WASO）从基线到治疗结束（第29/30日）的平均变化。这些终点通过整夜多导睡眠图监测来丈量。

4. 关于SUNRISE 2（303研究）2

SUNRISE 2是一项为期6个月的慰藉剂对照治疗试验，具有6个月的平行分组延恒久，受试者包罗切合DSM-5失眠障碍尺度的18岁或以上的成年患者。在研究中，将患者随机分为慰藉剂组（n=325）、DAYVIGO 5mg组（n=323）或DAYVIGO 10mg组（n=323），每晚服药一次。主要疗效终点是从基线到6个月治疗结束时主观入睡潜伏期（sSOL；从患者试图入睡到入睡的预计分钟数）的平均变化值。次要疗效终点是从基线到6个月治疗结束时主观睡眠效率（sSEF：每次在床上入睡的时间比例）和入睡后觉醒时间（sWASO：从入睡到觉醒的分钟数）的平均变化值。这些终点通过睡眠日记来评估。

5. 关于106研究3

研究106是一项随机、双盲、慰藉剂和阳性对照、四周期、交叉的I期研究，旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者（23-58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，以评价门路驾驶体现。志愿者（65岁及以上：24人，23-64岁：24人）连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量（2.5、5或10mg）中的两个剂量和慰藉剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为阳性对照，仅在第一天和第八天给药，其间的六天进行慰藉剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时（第2天上午）和最后一天治疗给药之后9小时（第9天上午）进行的门路驾驶试验期间横向位置尺度差的变化。

在公路测试中，志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下，驾驶一辆装有特殊仪器的车辆，在100km（约60英里）的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定界限之间，以稳定的横向位置行驶，同时保持95km/h恒定速度。

虽然5和10mg剂量的 lemborexant对成年或老年受试者越日早晨的驾驶体现未造成统计学上的显著损害（与慰藉剂相比），但一些服用10mg lemborexant的受试者的驾驶能力受到损害。

6. 关于108研究4

研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究，旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。受试者在睡前接受单剂量慰藉剂、5mg lemborexant、10mg lemborexant或阳性对照药物治疗。与慰藉剂组相比，两种剂量的lemborexant组的身体摆动比率都有统计上的显著增加。越日，在床上躺了八个小时之后，与慰藉剂相比，两种剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留效应均无统计学显著差异。

参考文献

1 Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.

2 Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.

3 Vermeeren A, et al. On-the-road driving performance the morning after bedtime administration of lemborexant in healthy adult and elderly volunteers. Sleep. 2019 42 (4): zsy260.

4 Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.

5 Institute of Medicine. Sleep disorders and sleep deprivation: An unmet public health problem. Washington, DC: National Academies Press. 2006.

6 Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.

7 Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology – a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431–1437.

8 Roth T. Insomnia: definition, prevalence, etiology and consequences. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7–S10.

9 Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep. 2010;33(5):585-592.

10 Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89(12):1244-1250.

11 Roth T, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, second edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592– 600.

12 Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.